『ロザリオとバンパイア』を語る上で避けて通れないのが、漫画版とアニメ版における大幅なストーリー路線と結末の違いである。アニメーション制作を手掛けたのは、数々のヒット作を生み出してきた名門スタジオのGONZOだ。アニメ第1期および第2期（Capu2）は、当時のテレビアニメのトレンドを反映し、徹底したドタバタハーレムラブコメディとお色気要素を前面に打ち出した構成となっていた。
これに対し、原作者の池田晃久による原作漫画は、物語が進むにつれてダークファンタジーおよび重厚な格闘アクションとしての色彩を急速に強めていった。アニメ版は原作がシリアスな大決戦に突入する前に放送が終了したため、アニメ独自のコミカルかつ大団円なオリジナル結末を迎えている。原作の切なくも壮絶な宿命のドラマを知るファンからは、両者のテイストの違いに対する驚きの声が今も絶えない。
