三石琴乃のキャリアを語る上で欠かせないのが、社会現象を巻き起こした2大メガヒット作品の存在です。
1992年に放送開始された『美少女戦士セーラームーン』で主人公・月野うさぎ役に抜擢されると、その愛嬌ある声色と感情豊かな芝居で一世を風靡しました。セーラームーン当時の三石琴乃は、キャラクターの看板を背負って数々のテレビ番組やメディア露出をこなし、まさに時代のアイコンとして多忙を極めていました。
そして1995年、『新世紀エヴァンゲリオン』で演じた葛城ミサト役が彼女の評価を決定づけます。明るく奔放な大人の女性でありながら、内面に深い孤独と葛藤を抱えるミサトという難役を熱演。少女向けアニメのヒロインから、大人のエゴや苦悩を体現するリアリズムあふれる女性像までを演じ分け、声優としての表現力を業界内外に見せつけました。