二人の関係が日本史を決定づけた最大の功績が、慶応2年（1866年）1月に締結された「薩長同盟」です。当時、薩摩藩と長州藩は「禁門の変」などを経て犬猿の仲にあり、両者が手を取り合うなど到底不可能な状況でした。
そこで龍馬は、自らが率いる「亀山社中（後の海援隊）」をフル稼働させ、兵糧米が不足していた薩摩と、幕府の締め付けで最新兵器を購入できなかった長州の利害を一致させます。薩摩名義でイギリス商人トーマス・グラバーからミニエー銃や蒸気船（ユニオン号）を買い付け、長州へと融通する極秘の経済同盟を取りまとめました。
京都の薩摩藩邸で開かれた最終会談では、プライドから切り出せない長州代表の桂小五郎（木戸孝允）と、沈黙を守る西郷隆盛の間で膠着状態が続きました。そこに遅れて駆けつけた龍馬が「長州が滅びれば次は薩摩の番だ」と一喝したことで、西郷が折れて盟約が成立した経緯は、龍馬という触媒がいかに決定的な役割を果たしたかを物語っています。
