1983年11月6日の夜、インディアナ州の架空の町ホーキンスで、親友たちとボードゲーム「ダンジョンズ&ドラゴンズ（D&D）」を楽しんだ帰り道、12歳の少年ウィル・バイヤーズが忽然と姿を消します。自宅の裏庭で何者かに追われ、不可解な力によって異次元へと引きずり込まれたのが、一連の事件の始まりでした。
ウィルの失踪と時を同じくして、町の外れの森林地帯に佇む「ホーキンス国立研究所」から、坊主頭で番号「011」のタトゥーを腕に刻まれた謎の少女が脱走します。彼女こそが、物語の鍵を握るエル（イレブン）です。
失踪したウィルを必死に捜索するマイク、ダスティン、ルーカスの3人は、雨の森の中でエルと遭遇し、マイクの家の地下室に匿うことになります。言葉をほとんど話せないエルでしたが、マイクたちのD&Dの盤面を裏返し、ウィルのコマを配置してその上に怪物「デモゴルゴン」を置くことで、ウィルが「裏側の世界」に囚われていることを示唆しました。
警察署長のジム・ホッパーと、ウィルの母ジョイスが独自の捜索を進める中で、ホーキンス研究所がエネルギー省の看板の裏で極秘の人体実験を繰り返していた事実が浮上します。冷戦下のスパイ活動を目的とした「MKウルトラ計画」の派生実験において、被験者として育てられたエルが遠隔透視を行っていた際、偶然にも異次元の怪物と精神的接触を果たしてしまい、その衝撃で現実世界と異空間を繋ぐ「ゲート」を開いてしまったことがウィル失踪の決定的な理由でした。
