マルファン症候群において最も生命に直結し、警戒すべき領域が心臓・大血管の病変です。全身の血管壁を支える結合組織が弱いため、心臓から全身へ血液を送り出す大動脈の根元（大動脈基部）が徐々に風船のように風船化・拡大していきます。
血管壁が限界まで引き伸ばされると、ある日突然、大動脈の内膜が裂ける大動脈解離や大動脈破裂を引き起こします。これは激痛を伴い、即座に命を脅かす緊急疾患です。また、心臓の弁が正常に閉じなくなる僧帽弁閉鎖不全症や、目の水晶体を支える毛様体小帯が緩んで視力が低下する水晶体亜脱臼も高頻度で見られます。
臨床現場では、これらの症状を総合的に評価するために国際的な診断基準である「改訂ゲント基準」が用いられます。家族歴の有無、大動脈基部拡張のスコア（Zスコア）、水晶体偏位、FBN1遺伝子変異の有無、骨格や皮膚などの全身スコアを厳密に照合して診断が確定します。
遺伝的な側面については、親から子へ50%の確率で遺伝する常染色体優性遺伝の形式をとります。しかし、患者全体の約25%は家族歴がなく、受精卵の段階で生じた突然変異（孤発例）によって発症するため、「身内に患者がいないから関係ない」とは言い切れない点に注意が必要です。
